COVID-19

Bientôt un vaccin contre le VIH ?

Rappelez-vous. Le SARS-CoV-2, le virus responsable du Covid-19 est découvert en décembre 2019. Dès le 5 janvier 2020, la séquence du génome est publiée et ouvre la porte à l’élaboration de plusieurs vaccins, selon diverses méthodes. Grâce notamment à des financements massifs, cela ne prendra que quelques semaines. À peine vingt mois plus tard, en août 2021, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recense 21 vaccins approuvés par au moins un pays, 89 en phase d’étude clinique et 184 candidats à l’étude. Une telle rapidité entre l’identification d’un agent pathogène et le déploiement d’un vaccin à grande échelle est inédite dans l’histoire de la médecine. Le temps moyen de développement était auparavant estimé entre dix et quinze ans, avec par exemple, trente ans pour la varicelle et cinq pour celui contre Ebola. Mais certaines maladies résistent encore et ne disposent pas encore de vaccin. C’est particulièrement le cas du sida, un grave trouble du système immunitaire, dont la progression dépend de plusieurs facteurs, immunologiques, virologiques, génétiques, environnementaux…

Près de quarante ans après la découverte du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) au début des années 1980, récompensée par le prix Nobel de médecine décerné en 2008 à Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier, notre compréhension de la pathogenèse du VIH a énormément progressé. Cependant, ces décennies de recherche laissent un goût amer : 33 millions de personnes sont mortes du sida et 37 millions de personnes sont infectées et vivent aujourd’hui avec le VIH dans le monde. Il s’agit majoritairement du VIH-1, le VIH-2 étant cantonné en Afrique de l’Ouest. La véritable solution à cette pandémie est encore à venir : les antirétroviraux sont certes efficaces, mais ils ne guérissent pas. Et, malheureusement, le développement de vaccins reste un échec, qu’ils soient prophylactiques (c’est-à-dire qui empêcheraient l’infection), ou qu’ils soient thérapeutiques (afin de guérir les malades).

Un retors virus

Comment expliquer un tel décalage par rapport au développement éclair d’un vaccin efficace contre le Covid-19 ? D’abord, le VIH et le SARS-CoV-2 sont deux virus bien distincts. Le premier affaiblit nos défenses en ciblant les lymphocytes T de type CD4, des cellules clés qui orchestrent notre système immunitaire, tandis que le second vise les cellules des poumons et d’autres organes moins impliqués dans la protection de l’organisme. Ensuite, le VIH, en tant que rétrovirus, intègre son génome de façon pérenne dans l’ADN des cellules infectées, ce qui n’est pas le cas du SARS-CoV-2, même si les deux ont un génome en ARN. Cette différence importante rend plus difficile la mise en place de réponses immunitaires efficaces contre le VIH, qu’elles soient naturelles ou induites par un vaccin.

Le VIH est un rétrovirus. Son génome est constitué d’un ARN enfermé dans une capside avec des enzymes, dont la transcriptase inverse qui le convertit en ADN dans la cellule infectée et l’intégrase qui insère cet ADN dans le génome cellulaire. La protéase participe à la maturation des nouvelles copies du virus. Ces éléments sont entourés d’une matrice protéique, elle-même au sein d’une enveloppe constituée d’une double couche lipidique. Des glycoprotéines dites « d’enveloppe » y sont ancrées. Celle nommée Env, est constituée de la gp120, de la gp41 et de quelques résidus glycosidiques (des sucres).

© NIH

De plus, la capacité du VIH à muter est bien supérieure à celle du SARS-CoV-2. De fait, l’apparition de variants du SARS-CoV-2 s’observe à l’échelle de la population, ce qui pose déjà des problèmes évidents en termes d’efficacité vaccinale. En comparaison, les variants du VIH émergent au sein de l’individu même (un malade héberge plusieurs virus différents), ce qui démultiplie les difficultés pour le développement d’un vaccin efficace pour tous. On connaît aujourd’hui des centaines de sous-types du VIH, qui correspondent chacun à des quasi-espèces.

Rappelons également que le développement de vaccins contre le SARS-CoV-2 a largement bénéficié des progrès en vaccinologie accomplis ces vingt dernières années, et justement en grande partie grâce à la recherche sur le VIH, qui ont facilité la mise en œuvre rapide de nouvelles approches, comme celle de l’ARN messager.

Le contexte pandémique joue aussi un rôle important. Par rapport au SARS-CoV-2, la transmission du VIH entre individus est beaucoup plus faible et plus facilement contrôlable. Le Covid-19 a pris une ampleur inédite, affectant directement ou indirectement l’ensemble de la population mondiale sur les plans sanitaire et économique, obligeant à réagir en urgence pour contrer le virus et à mobiliser des moyens jamais employés jusqu’alors. En outre, l’ampleur de la pandémie a rendu les essais vaccinaux beaucoup plus rapides à effectuer : plus le nombre de cas est élevé, plus les tests d’efficacité vaccinale seront parlants.

Ensemble, ces facteurs expliquent la différence de temps pour obtenir un vaccin performant contre le SARS-CoV-2 et le VIH. Contre ce dernier, même s’il n’a pas encore abouti, le chemin parcouru pour la mise au point d’un vaccin est déjà long, et riche d’enseignements.

Anticorps décevants

Initialement, le développement d’un vaccin contre le VIH s’est concentré sur l’induction d’une immunité humorale neutralisante, c’est-à-dire passant par des anticorps, des protéines produites par les lymphocytes B. Cette immunité était considérée comme l’objectif principal pour prévenir l’infection par des agents pathogènes. Malheureusement, des essais de phase 3 fondés sur ce principe n’ont pas été à la hauteur des espérances. L’objectif était de favoriser la production d’anticorps dirigés contre l’un des composants essentiels du VIH, sa protéine d’enveloppe Env, avec laquelle il se fixe aux cellules qu’il infecte. Cette protéine Env est un édifice complexe constitué de plusieurs protéines distinctes, notamment la gp120, celle visée par les anticorps de l’essai, et la gp41.

À mesure que les immunologistes mettaient en évidence le rôle central des lymphocytes T dans le contrôle de la maladie, ils ont rapidement réorienté leurs travaux et consacré beaucoup d’efforts au développement de vaccins induisant cette fois-ci ce type de lymphocytes. L’idée était que de tels vaccins ne préviendraient peut-être pas l’infection par le VIH, mais ils devaient ralentir la progression de la maladie et réduire la transmission du virus par les individus vaccinés infectés. En 2007, la société Merck lança par exemple un essai ambitieux de phase 2 (connu sous le nom de STEP) d’un vaccin induisant des lymphocytes T anti-VIH chez 3 000 volontaires séronégatifs pour le VIH à haut risque d’infection. Cependant, après un an seulement de suivi, le géant pharmaceutique a renoncé, le vaccin n’ayant pas du tout répondu aux attentes : le taux d’infections était plus élevé chez les vaccinés que dans le groupe contrôle.

Ces échecs récurrents ont plongé la communauté VIH dans l’une de ses périodes les plus sombres à ce jour. Puis vint 2009, année où, après six ans de suivi, les résultats d’un autre essai clinique de phase 3, l’étude RV144, réalisée en Thaïlande, tombèrent. Il s’agissait de tester l’association de deux vaccins, inefficaces pris séparément : le ALVAC HIV, ciblant trois protéines virales dont Env du VIH, et le AIDSVAX B/E visant, lui, la gp120 seule. Les auteurs observèrent une réduction du taux d’infection de 31,2 % chez les vaccinés par rapport au placebo. Bien que très modestes au regard des statistiques (74 sujets du groupe placebo ont été infectés par le VIH, contre 51 dans le groupe des vaccinés), ces nouvelles données encourageantes suffirent à redonner de l’espoir quant à la possibilité de développer un vaccin VIH préventif sûr et efficace.

Cette quête se heurte à trois obstacles majeurs. Comment surmonter la variabilité des virus ? Comment définir une réponse immunitaire efficace contre le VIH ? Quel type de vaccin induira une immunité appropriée chez l’homme ? Ces défis ne seront relevés que par une compréhension plus approfondie de la biologie fondamentale du VIH et du fonctionnement de la réponse immunitaire.

Des anticorps… d’élite

Nous avons évoqué les premiers espoirs déçus de vaccins fondés sur les anticorps, mais ils n’avaient pas dit leur dernier mot. Pourquoi lorsqu’un individu est infecté, ses anticorps sont-ils inefficaces contre le VIH ? Parce que cette réponse, d’un spectre d’action trop étroit, est aussi trop tardive pour bloquer l’échappement viral, c’est-à-dire l’émergence de variants viraux résistants. Toutefois, des neutralisateurs dits « d’élite », représentant environ 1 % des personnes infectées, développent des anticorps d’une efficacité assez exceptionnelle. Ces anticorps neutralisants à large spectre, ou « bNAbs » (pour broadly neutralizing antibodies) ciblent la protéine d’enveloppe Env du virus et neutralisent la majorité des quasi-espèces circulantes. On ignore encore pourquoi une si faible proportion de malades produit de tels anticorps, mais on suppose que des facteurs génétiques et des paramètres liés au système immunitaire et au virus sont impliqués. Une dizaine de régions distinctes (on parle d’épitopes) reconnues par les bNAbs ont été identifiées sur la protéine Env du VIH : on parle alors de « sites de vulnérabilité » du virus. L’administration passive de ces bNAbs induit une diminution importante de la charge virale chez les humains infectés et une protection contre l’infection dans les modèles animaux du VIH.

Un vaccin protecteur devrait donc idéalement induire des anticorps de type bNAbs, actifs contre la plupart des quasi-espèces de VIH. Des efforts considérables ont été fournis dans cette direction, mais sans succès à ce jour, et ceci pour deux raisons majeures. D’abord, les mécanismes immunitaires responsables de la formation de ces bNAbs n’ont été découverts qu’en 2013. Il s’agit de phénomènes de coévolution complexes entre virus et système immunitaire que l’on peut résumer ainsi : le virus échappe dans un premier temps à la reconnaissance des anticorps en mutant l’épitope de Env ciblé par ces derniers ; le système immunitaire riposte en continuant la diversification de la lignée de lymphocytes B (producteurs d’anticorps) engagée dans la réponse pour donner naissance à de nouveaux variants d’anticorps plus « matures » dont l’affinité pour les protéines Env mutantes est accrue. Grâce à cette sélection de type darwinien, ces anticorps sont donc plus adaptés aux virus d’échappement, qu’ils peuvent alors neutraliser, et possèdent également une meilleure efficacité et un spectre de neutralisation plus large.

Deuxième raison, il a fallu trente ans depuis la découverte du VIH pour que les chercheurs puissent reproduire en laboratoire l’édifice moléculaire complexe qu’est la protéine Env entière afin de mimer le plus fidèlement possible sa conformation naturelle à la surface du virus. Depuis 2013, ces protéines nommées SOSIP, qui se distinguent de Env par de petits détails structurels, révolutionnent la recherche vaccinale contre le VIH. Utilisées dès 2015 dans des schémas vaccinaux simples, elles ont déclenché pour la première fois chez l’animal la production d’anticorps neutralisants, efficaces contre plusieurs quasi-espèces du VIH, bien qu’ayant un spectre assez réduit.

Reproduire l’évolution

Forts de ces données précliniques très encourageantes, les premiers essais chez l’homme ont débuté en 2019 afin de tester l’innocuité de telles protéines chez des sujets sains. Néanmoins, outre les protéines SOSIP désormais disponibles, les protocoles de vaccination doivent être développés spécifiquement pour stimuler l’évolution naturelle des lignées lymphocytaires B productrices de bNAbs observée chez les neutralisateurs d’élite.

Aucun vaccin n’y est parvenu à ce jour. Des progrès notables sur les stratégies vaccinales mimant ces processus coévolutifs ont toutefois été réalisés chez l’animal, et plaident pour une faisabilité chez l’homme. Dans le but d’induire des réponses d’anticorps de type bNAbs, divers immunogènes (des substances déclenchant une réponse immunitaire) sous forme de particules exposant plusieurs dizaines de copies d’antigènes d’Env, donc des fragments, ou de type SOSIP, c’est-à-dire Env dans son entier, ont désormais été conçus et testés chez l’animal. Par exemple, l’association du peptide de fusion (un des sites de vulnérabilité d’Env ciblés par les bNAbs) et de la protéine SOSIP a de façon remarquable induit chez les macaques immunisés des bNAbs actifs contre 59 % des 208 virus de VIH testés.

Pour qu’un vaccin contre le VIH soit le plus efficace possible, on estime que plusieurs types de bNAbs doivent être produits pour couvrir le plus de quasi-espèces virales possible et limiter l’émergence de virus d’échappement. Atteindre ce scénario idéal est compliqué en pratique, car il requiert l’utilisation de plusieurs immunogènes de type protéique capables de stimuler, indépendamment ou simultanément, la maturation de multiples lignées lymphocytaires B dirigées contre plusieurs sites de neutralisation.

Les ARN dans l’arène

Dans ce contexte, l’utilisation de vaccins à base d’ARN, comme ceux utilisés contre le Covid-19, faciliterait très certainement la tâche des concepteurs. Pour quelles raisons ? D’abord, l’ARN étant assez facile à produire, on peut combiner différents ARN pour déclencher plusieurs réponses immunitaires complémentaires et simultanées, ou non, contre des variants du VIH ou faire évoluer la réaction, par exemple pour provoquer la synthèse de bNAbs. Ensuite, et l’exemple du Covid-19 le montre, l’ARN est efficace pour induire une réponse immunitaire. D’ailleurs, la société Moderna, rendue célèbre pour son vaccin contre le SARS-CoV-2, a annoncé le 18 août 2021 avoir lancé un essai de phase 1 pour un vaccin à ARN messager contre le VIH.

Parallèlement à ces efforts déployés dans la stimulation de la production d’anticorps efficaces, de nouvelles approches vaccinales contre le VIH ont récemment été explorées. Elles s’appuient cette fois sur des lymphocytes T, en l’occurrence les lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Ces globules blancs sont des acteurs clés dans la lutte contre le VIH, en ce qu’ils détruisent les cellules infectées.

Ce n’est pas la première fois que des vaccins basés sur l’induction de lymphocytes T CD8 sont imaginés, mais les échecs successifs ont mis en évidence les obstacles à surmonter. De fait, les premières tentatives partaient du postulat simple que l’induction de réponses T spécifiques du VIH serait suffisante pour voir un effet du vaccin. Ce n’était pas le cas. En quoi consistent ces obstacles ?

Le premier est la capacité du VIH à muter très rapidement sous pression de façon à échapper à la reconnaissance des lymphocytes T CD8 dès les premières semaines suivant l’infection, de la même façon qu’il le fait pour ne plus être reconnu par les anticorps. Les pressions immunologiques induites par un vaccin peuvent également provoquer une mutation rapide d’épitopes clés et conduire à une adaptation rapide du VIH au vaccin.

Pour surmonter ce problème, la conception du vaccin doit se concentrer sur les immunogènes des lymphocytes T qui incluent les régions les plus conservées du VIH, que nous connaissons de mieux en mieux. Ces régions incluent des épitopes invariants, car leur mutation impliquerait des défauts de réplication insurmontables pour le virus. Ils constituent donc des cibles de choix pour un vaccin.

Autre difficulté, il importe d’identifier précisément quels attributs des lymphocytes T favorisent une immunité anti-VIH efficace, la qualité de ces cellules, et non leur quantité, étant apparue comme un déterminant majeur. Les recherches montrent ainsi qu’un contrôle efficace de la réplication du VIH est obtenu par les lymphocytes T CD8, dotés de plusieurs fonctions à la fois (sécrétion de cytokines antivirales, cytotoxicité, prolifération…). La localisation dans l’organisme de ces lymphocytes T CD8 est un autre enjeu clé pour le contrôle du VIH. Compte tenu de l’importance des muqueuses dans la transmission du VIH, l’induction de ces cellules spécifiques du VIH de haute qualité et résidant dans ces tissus est certainement une nécessité.

Différentes approches sont explorées dans des modèles animaux et humains afin d’induire de tels lymphocytes. De l’ADN plasmidique, de l’ARN messager, diverses souches atténuées de virus (poxvirus, adénovirus, lentivirus, herpèsvirus…), ainsi que plusieurs voies d’immunisation sont testées pour définir les meilleures formulations de vaccins. Ces différents vecteurs et facteurs influencent la localisation antigénique et le type de cellules immunitaires recrutées, et par conséquent, la qualité de la réponse des lymphocytes T mémoires qui s’ensuit.

Des adjuvants qui réveillent… et tuent

De plus, l’utilisation d’adjuvants, c’est-à-dire de composés, inactifs seuls, mais augmentant l’efficacité du vaccin, offre des résultats très intéressants. Par exemple, la guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique (cGAMP) facilite l’activation spécifique des lymphocytes T CD8 et leur différenciation en cellules particulièrement efficaces pour reconnaître et éliminer des cellules infectées par VIH in vitro. Ces résultats ont été confirmés in vivo chez des souris contre un virus exprimant des antigènes du VIH.

Les adjuvants renforcent l’activité des vaccins. Ici, un antigène (en orange) est capturé par une cellule présentatrice d’antigène (en violet), qui, en l’exposant aux lymphocytes T CD8+ naïfs et en libérant des cytokines comme l’interféron de type I (en noir), déclenche la maturation des lymphocytes qui, une fois activés, se mettent en chasse des cellules infectées par le VIH (en vert) afin de les reconnaître et les éliminer. Certains adjuvants (en haut) n’aident que peu à ce processus. D’autres, comme le cGAMP, rendent les lymphocytes T CD8+ particulièrement efficaces dans cette tâche.

© V. Appay

Ces résultats ouvrent aussi la voie à des stratégies dites « de shock and kill » afin d’éliminer chez les malades les cellules réservoir. Ces cellules sont infectées, mais ne produisent plus de virus à cause des traitements anti-rétroviraux : l’infection reste latente et reprend dès l’absence de traitement. Ces cellules échappant au contrôle immunitaire seraient réveillées (le shock) et puis éliminées (le kill) grâce à des réponses lymphocytaires T CD8 efficaces, induites à l’aide d’un adjuvant comme le cGAMP.

guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique

La guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique (cGAMP) est l’association de deux nucléotides (les constituants de l’ADN) réunis par deux liaisons (3’ et 2’) formant ainsi un cycle. Cette molécule est un acteur essentiel du système immunitaire en ce qu’elle favorise la production de cytokines et d’anticorps. Pour cette raison, elle améliorerait l’efficacité des vaccins contre le VIH.

D’autres pistes encore sont explorées pour espérer venir à bout du VIH. De fait, un nouveau concept de vaccin thérapeutique fondé sur des interventions immunologiques a prouvé son efficacité dans des modèles animaux et dans des expériences in vitro. Une de ces pistes est celle des cytokines, ces composés qui coordonnent les acteurs du système immunitaire. En effet, les interleukines IL2, IL7 et IL15 sont importantes pour la survie des lymphocytes T et se complètent dans leur rôle, allant de l’induction des fonctions des lymphocytes T naïfs à la survie à long terme des lymphocytes T mémoires. En particulier, l’IL15 est un candidat très prometteur. Dans ce cadre, de nouvelles thérapies ciblant cette cytokine, comme les molécules N-803 et hetIL15, sont testées dans des essais précliniques dans lesquels elles ont déjà fait montre de leur efficacité à améliorer les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T CD8 et des cellules dites « tueuses » (NK, pour natural killers).

Du cancer au VIH

Une attention particulière a également été portée vers les points de contrôle immunitaire (PCI). Ces molécules essentielles à la régulation des réponses immunitaires réfrènent l’activation et la prolifération des lymphocytes T ainsi que leurs fonctions quand cela est nécessaire, évitant ainsi l’emballement du système immunitaire. Intervenir sur les PCI est au cœur des immunothérapies, dont l’objectif est d’améliorer les réponses immunitaires contre les tumeurs, qui détournent ces PCI à leur profit. Plusieurs composés désormais en bonne place dans l’arsenal thérapeutique anticancéreux sont aujourd’hui en lice pour devenir des molécules immuno-thérapeutiques anti-VIH. Des essais cliniques sont en cours chez des patients cancéreux infectés par le VIH. Ces avancées majeures fournissent une base scientifique pour le développement de thérapies combinées puissantes afin d’améliorer les réponses immunitaires et ainsi contrôler la réplication du virus.

Une dernière stratégie qui a aussi fait ses preuves dans le domaine du cancer pourrait aider à améliorer les réponses immunitaires face au VIH ; elle est basée sur les cellules dendritiques. Ces cellules occupent une place importante dans la vaccination car elles sont très efficaces pour capturer, traiter et présenter les antigènes aux lymphocytes T qui apprennent ainsi à les reconnaître. L’idée est de prélever des cellules dendritiques chez des patients infectés, de les « charger » in vitro avec des antigènes viraux, puis de les injecter à ces mêmes patients. Cependant les résultats des premières études en ce sens n’ont pas été concluants, car il y a eu un rebond de la charge virale après l’arrêt du traitement. D’autres études cliniques ciblant cette fois des molécules comme le CD40, qui, directement à la surface des cellules dendritiques, joue un rôle important dans leur activation et leur maturation, sont en cours. Cette stratégie a d’ores et déjà fait ses preuves dans des modèles animaux.

L’importance pour un vaccin efficace contre le VIH de s’adapter à la variabilité du virus, d’induire une forte réponse immunitaire de qualité et de cibler les bons compartiments semble évidente avec le recul. Pourtant, il a fallu plus de trente ans de travail acharné pour le comprendre. Maintenant que le « cahier des charges » est bien établi, et au regard des progrès récents accomplis, les heures sombres appartiennent peut-être définitivement au passé…

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